CRIA syndrome (cleavage-resistant  RIPK1-induced  autoinflammatory syndrome) is  a recently  discovered  autoinflammatory  disease  caused  by  mutations  within  the recepto-interacting  serine/threonineprotein  kinase  1  (RIPK1)  gene.The  exact  prevalence  of  CRIA  syndrome  is  still  undetermined  as  it  has  only recently  been  identified  as  a  disease. 
Seven  people, who were aged between 10 and 82,  from three separate families in the U.S have  been  diagnosed  with  CRIA  syndrome  through  genetic testing. All reported having had a fever every two to four weeks since they were babies.
It  is  possible  that  many  other  people  around  the  world  could  also  potentially have  CRIA  syndrome.

The  symptoms  of  CRIA  syndrome  are  that  of  an  autoinflammatory  disease characterized  by:
● Persistent  episodic  unexplained  fevers  –  every  24  weeks  from  birth  for 35  days
● Lymphadenopathy  –  painful  swollen  lymph  nodes  –  related  to  the  onset of  fever
● Severe  abdominal  pains,  gastrointestinal  problems and  diarrhea
● Headaches
● Mouth  ulcers and tonsillitis
● Enlarged  liver  and  spleen  (hepatomegaly  and  splenomegaly)  –  in  some patients
None  of  the  patients  have  rashes,  genital  ulcers,  or  arthritis,  but  some  do have  arthralgia  (joint  pain  without  swelling).

Causes and Current Research.
Mutations  in  the  RIPK1  gene  cause  CRIA  syndrome.  Typically,  activation  of RIPK1  controls  inflammation  pathways  (innate  immunity)  mediated  by  a potent  inflammatory  mediator  called  tumor  necrosis  factor  (TNF).
RIPK1  ensures  that  the  inflammatory  response  to  TNF  is  controlled  and suitable  to  the  level  of  inflammatory  signaling  by  being  altered  post-transcriptionally.
Cleavage  of  RIPK1  at  specific  residues  at  D324  and  D325  by  caspase8 separates  RIPK1s  kinase  domain  from  its  intracellular  death  domain; inactivating  it,  to  potentially  prevent  necroptosis  and  apoptosis  (though  the mechanisms  behind  this  is  still  unclear).
Specific  autosomal-dominant  heterozygous  missense  mutations  change  the residue  at  D324  to  D324N,  D324H  &  D324Y  (the  three  mutations  found  in  the three  separate  families)  and  D324V  found  in  a  separate  study;  all  prevent caspase8  cleavage  of  RIPK1  thus  permanently  activating  RIPK1  leading  to CRIA  syndrome,  also  termed  intermittent  lymphadenopathy.
All  of  these  missense  mutations  affecting  D324  in  RIPK1  are  heterozygously inherited,  meaning  that  there  is  still  one  fully  functioning  allele  (normal  gene variant).  Still,  among  the  affected  individuals,  the  second  allele  is  mutated second.  When  scientists  engineered  Ripk1D325A/D325A  mice  (meaning  they have  two  mutated  gene  variants),  these  mice  died  embryonically  during development.  Mice  with  one  mutated  allele  and  one  normal  allele (Ripk1D325A/+),  like  human  patients,  survived  and  appeared  healthy, although  they  were  hypersensitive  and  hyperresponsive  to  inflammation.

The  typical  course  of  treatment  for  people  with  autoinflammatory  diseases  are specific  antiinflammatory  and  immunosuppressive  drugs,  such  as  tocilizumab (an  antiIL6R  antibody  normally  used  to  treat  rheumatoid  arthritis  –  another major  autoinflammatory  disease).  While  this  may  work  for  some  CRIA syndrome  patients  in  reducing  systemic  inflammation,  specific  RIPK1 inhibitors  (currently  under  development)  may  be  more  suitable  to  treat  this condition  as  its  cause  is  monogenic  potentially.